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工业废水的物理化学处理

神经电极器件与材料都属于神经界面研究领域

添加时间:2020/10/11

  摘要:人脑与电脑通过连接高通量的音信交互来完成深度调解是神经工程范围的首要生长愿景。脑机调解技艺不单可能大幅晋升运动残障、精神疾病、感知觉缺失能等众种疾病患者的调养后果,更可能将电子估量机体例中存储的海量音信以及高速数值估量本事直接通报给人脑,从而付与私人“超本事”。植入式神经电极阵列是生长宽带脑机调解智能体例所不行或缺的闭节界面器件。一方面,植入式电极阵列可能同时确保大规模和高精度地记实神经元举措电位的正确发下班夫和波形,为弥漫抽提神经音信,解读脑神经收集的行动奠定坚实本原。另一方面,借助植入式电极阵列对神经元举行高时空精度地音信写入,不单可能向脑内直接传入新音信,也能够变化神经精神疾病(比方帕金森氏症、癫痫和重度抑郁等)患者的很是神经收集行动,从而缓解症状或调养疾病。电极阵列的微纳加工工艺、电极的理化特色及其与神经机闭的界面效应是目前脑机接口技艺前端咨询的首要倾向,而纳米资料和纳米器件等新技艺正在神经电子界面优化方面的首要感化也愈发显着。

  人类大脑中的大约1000亿个神经元之间通过丰富的举措电位通报音信,而这些电行动加入了感知觉发生、运动编码和上等认知等脑功效发生经过。神经工程学集中了神经科学、独揽科学、电子工程、资料学、利用数学和物理学等浩繁学科的科学家和工程师,试图阐明认识和活动发生的电行动机制,并愚弄调控技巧和假体等完成对神经缺损功效的修复和脑认知本事的晋升。迄今,神经工程学依然通过技艺先进制福了多量患者,比方人工耳蜗修复听力缺损依然制福了凌驾30万患者,深部脑刺激依然助助凌驾10万的帕金森、肌张力故障、特发性故障,乃至Tourette归纳征和强迫症患者,人工视网膜也依然助助数百位视觉毁伤患者重睹明后,而脑机接口独揽的呆板手助助高位截瘫患者重获运动和外界交互的本事的案例正在中外均已有所报道。近期,愚弄神经工程措施,科学家乃至可能让患阿尔兹海默症的小鼠光复片面追忆,这项技艺另日能够制福多量患者,乃至助助人们完成超急速练习。

  因为脑技艺的首要性,奥巴马执政美邦光阴,邦立壮健咨询院(NIH,National Institutes of Health)提出了脑安插(BRAIN Initiative,Brain Research through Advancing Innovative Neurotechnologies),全称为基于改进性神经科技生长的脑咨询安插。以后美邦邦防部高级咨询安插局(DARPA,Defense Advanced Research Projects Agency)推出了神经工程系列咨询项目,欧洲推出了人脑咨询安插,日本也推出了脑图谱咨询安插。值得一提的是,2019年11月,美邦陆军作战本事生长司令部向美邦邦防部提交了《2050年呆板士兵:人机调解与邦防部的另日》通知,提到的4大革新性技艺:脑机接口、视觉加强、听觉加强和外骨骼战役服这些倾向均与神经技艺生长存正在诸众闭系。如图1B,DARPA早正在1970年代就依然体贴神经体例,以后平素正在生长、新增诸众神经技艺项目,图中标识了各项目启动的年份或年代,字体颜色标识是否植入,靠山颜色标识项方针方向范围,此中白色靠山为通用技艺,不指向简单方向范围。2016年,DARPA别离启动了“神经工程体例策画”(NESD,Neural Engineering System Design)项目,旨正在咨询士兵直接相接电脑的侵入式脑机接口;“革命性义肢”(Revolutionizing Prosthetics)项目,旨正在开拓可使士兵用脑独揽装配的技艺。2017年的“重修主动追忆”(RAM,Restoring Active Memory)项目,旨正在研发非侵入式新型脑机接口;2018年的“下一代非侵入性神经技艺”(Next-Generation Nonsurgical Neurotechnology,N3)项目,旨正在咨询脑中众位点同时读写而完成人机众职业协同;2019年的“疏通+”(Bridging the Gap Plus,BG+)项目,初次扩展到脊髓接口,丰盛了神经独揽途径,或可使士兵通过神经独揽众修立。DARPA通过这些项目,使脑机接口从有创、单职业、脑界面向精创、众职业、脊髓界面等倾向持续先进。美邦DAPRA与邦防部分对这些咨询的偏重,一方面显示了脑机接口资料与器件咨询正在另日各样场景均可阐扬至闭首要的感化,另一方面也显示了美邦试图正在该范围比赛中设立修设绝对技艺上风的理念和信仰。

  稀奇是近几年,Neuralink公司依据其创始人Musk的着名度而备受体贴。脑机接口动作该公司贸易安插的中心技艺而成为体贴主题。该公司提出的脑机接口设念是应用数千上万通道的微纳加工电极阵列制成脑机通信界面,从而举行脑音信的高通量读取与写入。该技艺采用的电极阵列的柔性电极导线和缝纫机式自愿化植入措施正在临床利用方面有较好的前景,况且该植入式电极阵列策画依然被证明具有较好的平稳后果。值得提及的是Neuralink目前公然出现的一共分项技艺均来自学术范围已揭橥的咨询收获,但正在出现中完成的电极通道数、体例集成度以及信号传输带宽等方面均举行了工程优化,神经音信通量(约3000道)远高于守旧FDA(Food and Drug Administration)认证的人体可用的犹他电极(约100道)。Neuralink体例为脑机接口的界面交互本事带来了全体的晋升。固然目前Neuralink尚未出现对神经音信及时解码的估量本事,但神经音信通量的大幅晋升依然预示着脑机接口利用场景将爆发质变的趋向。

  对神经电信号的记实与调控是离不开众电极阵列装配的,而守旧的金属微丝阵列或硅基阵列均可用于记实场电位和举措电位信号。正在神经元功效的咨询与调控方面,众电极阵列正在过去二十年内获得了浩繁资料与器件方面的冲破。同时,神经影像、分子遗传、显微成像等技艺的先进也依然正在脑认知与疾病机制的咨询中获得了一系列首要的开展,与这些新技艺的纠合希望发生更众原改进冲破。但目前的神经电极界面技艺无论正在体内神经环途咨询、生物电子医疗仍是脑功效调控等方面都面对着庞大离间,也陪伴了多量机缘。目前的体内众电极阵列技艺,正正在向超高密度记实、大规模记实、创伤微细化、慢性生物相容性、无线高通量搜罗与调控等浩繁新型高机能界面技艺与资料倾向生长,但目前的技艺平凡针对某一特色做深切地改良却不行升高全体器件的利用后果。本文将针对目前体内众电极阵列技艺的生长情状举行综述,并理解另日可适用化的电极技艺必要具备的技艺特色。

  正在体胞外记实的电信号席卷低频(首要为0-100 Hz)的个别场电位(LFP,Local Field Potential)和高频的举措电位(如图1A)。LFP响应了必然规模内神经元膜电位总和,而数百Hz到约3000 Hz的带通滤波后的信号则包蕴了举措电位的波形。记实到的举措电位波形凡是又可分为单神经元行动(SUA,Single Unit Activity)和众神经元行动(MUA,Multi-Unit Activity),这些举措电位发放的时空性子编码了多量音信。

  相对低频的场电位正在脑区之间音信通报和统一个脑区内部的神经元之间通过锁相而举行同步化发放的经过中阐扬首要感化,其特定频段也可能响应必然规模神经元收集正在大脑苏醒、思量、睡眠、癫痫发生等差异状况下的行动特色。比方,海马中4-8 Hz的theta波以及与theta周期锁相的神经元举措电位发放能够正在追忆的造成和突触可塑性方面阐扬了首要的感化。

  神经体例中独立的功效与组织单位为神经元,于是正在体电心理实践中记实单个神经元行动对阐明大脑音信处置机制至闭首要。各样植入式高通量神经界面技艺的首要评判程序之一即对胞外举措电位记实中的举措电位数目和信噪比,比起膜片钳技艺一次只可记实一个细胞,胞外电心理电极凡是可能记实到50 m半径内的举措电位乃至140 m规模内神经元的行动。平凡统一个通道记实到的差异神经元源泉的举措电位波形不会齐备相仿,云云可能理解出波形差异的众个SUA,即举措电位分拣(Spike Sorting),也有许众咨询直接采用MUA举行后续发放频率估量。间距很近的胞外记实电极组,比方四极电极和高密度密歇根电极等,可能完成对统一个神经元行动的众位点搜罗,云云可能通过更众的波形音信更好地分辨众个源泉的神经元信号。

  神经电信号最早由意大利科学家Galvani采用早期的电极技艺记实到。随后,Hodgkin和Huxley告成地从0.5-1 mm宽的大王乌贼轴突中检测到神经行动,进而依据这些电信号的记实生长出了经典的膜电位外面本原。1957年,Hubel通过亚微米直径的钨丝尖电极告成地从哺乳动物猫脑中极小尺寸的神经元和轴突中记实细胞外举措电位,而这项创造正在神经科学和神经工程范围都发生了深远的影响。这些电极助助Hubel和Wiesel正在视觉神细心理学方面做出了开创性孝敬,并辅导了新型胞外电心理信号记实探针技艺的生长,从四极管电极到微加工硅密歇根微电极阵列和犹他微电极阵列等。

  正在半导体工业迅猛生长的本日,神经电极技艺,席卷许众基于微纳加工的电极阵列技艺,却永久受到生长舒徐的限定,响应了本范围经济驱动和工业撑持相对匮乏对技艺先进带来的限定,这些缘由首要可能总结为三个方面。最先,电极采样体积必要尽能够大才力一共阐明神经收集的音信加工,但众点、大规模地侵入式采样不免酿成更主要的神经毁伤,而成年动物的脑机闭再生本事极弱并节制于很小规模。其次,修立无论是有线仍是无线的输入/输出接口及信号搜罗/转换修立都受到加工精度、尺寸、重量等众方面限定。况且,电极密度、精度的升高势必条件尺寸的减小,但微细的金属电极触点会带来主要的阻抗升高,进而升高采整体例的噪音,低重信噪比,酿成难以折衷、相互抵触的需求。针对这些难点,现正在依然有许众资料、器件方面的咨询实验对兼具记实与刺激功效的双向神经界面技艺举行改良,此中记实功效可能完成运动解码或疾病环途监测、解析,而刺激功效可能完成感触反应或感知觉代替、疾病干与,以下将对近期科研范围的开展做精细综述。

  守旧胞外记实采用的钨丝电极等低通道数的记实为神经科学的生长供应了首要的用具,但与目前急速生长的影像学及钙荧光和电压敏锐卵白成像等神经技艺比拟,这些纯洁的胞外电心理器件已不行正在时空标准、诀别率和众元复合功效等方面供应足够的音信。

  高通量的神经记实可能搜罗更众的神经元从而利于全体解码体内神经元收集的功效产朝气制,同时为脑机接口技艺供应更大批目的独揽自正在度和鲁棒性。正在守旧的基于微纳刻蚀技艺的密歇根电极本原上,可能直接增大电极密度,减小尺寸从而加添通道数,这类新型电极阵列的代外是Neuropixels(如图2G,2J),Neuroseeker和3D(Three dimensional)silicon probe。Neuropixel电极有966个记实通道,每个通道12 m×12 m大,间距25 m,采用130 nm的CMOS(Complementary metal-oxide-semiconductor)技艺加工,全数电极阵列长10 mm,宽70 m,这种电极阵列有384个记实通道,而记实通道与电极位点的对应闭连可能由硬件编程独揽。正在小鼠脑中植入2个Neuropixel电极,可能正在5个脑区搜罗700个以上的神经元行动。Stringer等通过Neuropixel电极和钙荧光记实,完成小鼠头面部肌肉的自愿运动形式与小鼠全脑大周围神经行动的干系性理解。

  为了升高生物相容性,完成永久平稳的神经记实,Liu等开拓了一品种神经机闭的网状电极列。组成这种电极的线尺寸小于神经元的胞体直径,况且正在大标准的网孔间隙批准神经元突触相接孕育穿过这种电极阵列,而小尺寸的电极资料也尽量避免了炎症信号分子正在电极皮相的麇集导致的胶质细胞响应恶化。比方Wei等开拓的微细柔性高密度电极(如图2H)和Yang等开拓的仿神经元电极(如图2M)等都实验针对这些技艺难点举行冲破。这种网状神经电极通过好似密歇根电极的微纳加工体例发生二维组织后,可能通过打针体例植入脑中时扩散造成三维空间的遮盖。Guan等开拓的神经流苏电极也可能完成正在植入后伸开从而对较大规模的神经元发展咨询(如图2E)。Du等的咨询证明,这类柔性神经电极资料可能低重电极尖端微扰动等带来的机闭炎症响应,从而正在一年以上的工夫标准内记实神经元的行动。

  为阐明发生特定脑功效的细胞群体的行动纪律,必要同时记实多量的神经元放电,然而因为脑内神经元的密度很高,正在记实尽量众的神经元同时,也条件植入神经器件尺寸较小。因为近年来半导体工业微纳加工本事的突飞大进,目前正在高密度神经电心理搜罗的器件加工方面也有较众先进。

  Neuroseeker电极也是用130 nm的CMOS技艺坐蓐的电极数到达1344个的电极阵列,也是目前是通道数最众的电极阵列。单个Neuroseeker电极长度为8 mm,于是可能同时记实感触皮层、海马和丘脑的场电位和举措电位。只管这两种电极阵列可能应对高密度记实和深度记实的离间,但因为密歇根电极类器件加工的限定,它们正在水准标准大规模记实方面不行供应很好的计划。团结了犹他电极和密歇根电极上风的3D硅电极阵列,正在4行4列排布的16根电极体上每个都有64个电极位点。别的,因为3D硅阵列的切换电途也即是产热片面是正在颅骨外部附着的,于是可能较好地应对产热对神经行动和神经元存活率能够发生的负面感化。

  这些可能举行深部搜罗的电极阵列平凡要面对脑机闭毁伤的题目,而为了减小神经元受到的毁伤,硬脑膜下众电极阵列也可能记实到较好的胞外电信号(如图2A)。比方一种柔性360通道的电极阵列可能正在猫的大脑皮层上遮盖10 mm×9 mm的规模,并搜罗睡眠、视觉职业以及癫痫发生等差异状况下皮层的行动。因为这类电极的水准遮盖规模很大,每个电极尺寸为300 m×300 m,这些电极记实的信号无法离别出SUA,但可能理解脑皮相电位的传达倾向等音信,而且新一代NeuroGrid阵列上的10 m×10 m尺寸的电极依然很贴近神经元的胞体尺寸(10-20 m直径),这类电极依然可能同时记实场电位和举措电位。而Zhang等开拓的透后可拉伸电极阵列则可能完成光遗传调控与电心理记实等功效(如图2K,2N)。同时Hong等开拓的柔性电极阵列也可能记实视网膜上的SUA(如图2L)。

  因为Neuropixel类电极阵列可能同时记实众个深度的差异脑区且正在每个脑区都可能记实多量的神经元,于是能够完成对兴奋神经网途空间标准较好地揣测。而NeuroGrid类的电极阵列可能对众个皮相脑区的功效举行定位。于是团结这两类电极阵列可能完成广度和深度同时统筹的神经信号搜罗,乃至能够察看到丰富的认知活动对应的电心理本原,比方丰富脑收集的动力学特色和追忆音信正在差异脑区之间的通报纪律。Chung等开拓的1024通道纠合物电极针对电极通道数与记实规模亏欠的题目开拓了一种较好的电极阵列(如图2B,2C)。

  跟着微纳加工电极阵列的密度与精度的晋升,伴跟着电极接触面积减小带来的电极阻抗升高带来必然的噪音升高和信噪比的低重,通过加添皮相褶皱组织、众孔组织或其他纳米组织,金属电极的记实阻抗可能获得低重,而且神经刺激的电荷注入上限可能获得晋升,而这些皮相微纳组织可能通过导电纠合物等资料装束而完成。比方电化学装束的PEDOT(Poly(3,4-ethylenedioxythiophene))碳纳米管或PEDOT离子液体可能有用地低重电极皮相的阻抗且其皮相均有丰盛的纳米组织,从而升高电极信噪比。另一方面,神经电极也可能通过导电纠合物资料装束完成高时空精度的精准药物独揽开释或者神经递质和其他神经活性分子比方可卡因的检测功效,从而进一步拓展脑机接口与其界限神经元之间的音信疏通本事。另一种能够的调控体例是采用复合了光电极和液体通道(如图2F,2I)或加添微流控通道从而应用药物调控(如图2D),但该类器件制备相对丰富。比拟之下,守旧电极仅能举行电信号的搜罗,并通过电刺激对界限神经元举行必然的兴奋或贬抑的无区别刺激,而无法正确调控特定神经递质受体的行动。

  鉴于半导体纳米器件的加工精度、生物相容性和矫捷的物理性子,这些器件能够用于开拓下一代神经界面。因为纳米场效应管尺寸可能加工到10 nm乃至更小,而且其记实机能不受电极阻抗影响,于是正在微纳神经器件倾向具有很大的潜力。因为神经信号调控或破费纳米场效应管沟道中的电子本事远强于对大尺寸场效应管的调控,于是这些器件能供应极好的电压敏锐性。而且因为场效应管的内源延迟工夫与尺寸系数L成反比,于是这些器件可能到达极高搜罗速率。过去十年发生了浩繁新兴的纳米场效应管构型,席卷弯折纳米线,弯曲纳米线,硅纳米线兼并氧化物纳米管支链,硅纳米管,超短通道蚀刻纳米线,纳米薄膜,众孔微粒,石墨烯等,当然也有整合成网状组织的纳米电子元件。另一方面,半导体纠合物的纳米抑制也已完成了拉伸性好,体积小的晶体管。上述许众种纳米场效应管都可能用于记实膜电位或胞外场电位信号,而且差异的场效应管还能够完成慢性或急性差异场景的利用。另外,柔性SU-8基底上的弯折纳米线场效应管也可能组成三维电极阵列从而搜罗细胞膜电位,而且磷脂分子镀层装束的场效应管还可能完成仿细胞膜的性子,从而改进其插入细胞膜内或跨膜记实的本事。别的,可反应的分子驱动器还可能让细胞膜个别平稳性低重,从而辅助搜罗元件的侵入记实,这些驱动器平凡可能用可睹光、近红外、紫外或射频信号所饱舞。

  某些纳米资料正在生物电信号记实和电刺激等方面的利用依然发生了少许首要开展,比方通过近红外激光辐照,金纳米管可能完成细胞膜个别穿孔,从而完成细胞膜内与膜外电位的同时搜罗(如图3A);进一步应用此道理,众孔纳米铂薄膜可通过光声穿孔的道理完成超灵巧电信号搜罗或刺激;通过硅纳米线或阵列组织的光热效应可能用于调控心肌细胞(如图3C)或者神经元(如图3D)的行动;微纳尺寸的蘑菇状金属电极可能通细致胞内吞感化而完成跨膜记实胞内电位的后果,通过好似道理,笔直的纳米柱,纳米管和有金属镀层的半导体纳米线也被注明可能用于胞内记实或刺激。另一项咨询核心,柔性纳米线网可能记实心肌细胞的行动(如图3E,G)光激活纳米颗粒或纳米线也可能刺激视网膜完成视觉的代替或加强(如图3F,I)。正在无线记实或刺激体例的开拓方面,目前依然发现多量干系的技艺。比方MoS2二维资料能够动作Wi-Fi频段能量传输的器件(如图4A);采用超声器件依然可能完成外周神经的无线B,D);通过合成模仿细胞膜和离子通道性子的纳米场效应管器件可能完成光控的膜电位变动(如图4C);通过无线可降解的电极等可能完成络续可控的神经再生调养经过(如图4E);而愚弄细胞级尺寸的微型光电元器件也依然可能完成无线F,G)。这些措施的显露能够给无线神经刺激或记实界面技艺的生长带来一系列首要冲破。

  而另一方面,纳米资料和纳米组织正在机闭界面的生物经过咨询方面也依然显示了少许上风,比方Santoro等咨询发觉纳米组织的细节对细胞贴附、慢性炎症响应等都能够起到首要的调控感化(如图3H)。另一项咨询中,同时,正在柔性和众孔纠合物基底上面加工纳米标准电极可能完成呆板机能较好的二维或三维电极阵列。除了网状电极外,应用纠合物基底上的铂或者金电极,依然可能完成迄今尺寸最小的神经电极纳米丝线。别的,目前的电极加工技艺还可能将电极整合到其他器件平台本原上,比方微流控通道壁上面整合的微电极可能做正在体神经肌肉接头的信号咨询。

  同时,少许纳米颗粒类的资料也有潜力成为无线记实神经行动以致细胞器行动的元器件。静息状况下,神经元膜电位为70 mV支配,当有兴奋性输入时,能够会发生几毫伏的阈下摇动或者120 mV支配的举措电位。但该电位正在细胞膜上面能发生的电场强度因为膜厚度可能变得至极强,于是,电场强度反应的纳米元件,比方量子点,能够用于读取膜电位。当电场变动时,量子点的发光波长缓慢红移而且光强削弱。但目前仅60 nm以下尺寸的量子点能够被装到类细胞膜的载体上,而大大批目子点很难被整合到神经元的膜上,这必然水平限定了这些资料的利用。与细胞器尺寸正在统一级其它纳米组织能够具备低细胞毒性的特色,而且可能通过众种途径被转运到胞内就业(如图3B)。比方,纳米级荧光钻石颗粒和内吞金纳米杆等可能定位到胞内体上,并可能对轴突转运举行及时监测。别的,内质网和线粒体等细胞器也可能被具有光热效应的金纳米颗粒或纳米硅器件(如图3C)所调控,从而调动胞内的钙离子浓度和代谢水准。可是正在应用光热效应激活纳米器件的经过中,必要思量能够同时带来的活性氧自正在基或其他能够发生细胞毒性的效应要尽能够避免。另一类纳米器件,DNA(脱氧核糖核酸)纳米笼,可能用作向胞内个别转运生物活性分子或者生物传感器分子,比方钙离子、氯离子或pH值的指示剂,从而加深对胞内离子浓度调控神经行动机制的阐明。针对这些纳米器件的进一步开拓和利用能够成为下一代无线神经记实与调控的首要体例。

  以上说及的神经电极器件与资料都属于神经界面咨询范围。神经界面是一个新兴的咨询范围,它是跟着神经工程和脑机接口技艺的饱起而生长起来的。目前正在神经界面的资料与器件范围依然发现出多量的前沿开展,席卷Neuropixel等微纳加工的电极阵列技艺和场效应管等纳米级神经调控和记实器件和硅纳米线等资料,这些新技艺依然针对性地正在神经界面机能方面完成了一系列的晋升,席卷:透后度,柔嫩性,拉伸性,良品率,工艺精度,信号永久平稳性,能否无线传输,单元体积内通道数,能否贴附或穿细致胞膜等等。而且少许品种资料与器件的工程停当度依然非常贴近告成贸易转化所需的条件。

  从脑神经的角度,大脑必要一条与外部寰宇直接交互的途径,而不是仅仅依赖于自然的五官以及动作。无论是调养脑神经疾病、供应脑控呆板肢体仍是咨询脑神经功效的本原神经科学咨询,都必要一个外部前言来把脑神经音信提取并转发到外部的电子估量机音信寰宇中,同样也要把外部估量机音信通报给脑神经。而这个脑机前言物,是个外来物,它奈何调解到脑机闭中与神经体例和悦的无故障疏通音信即是神经界面的咨询方针和实质。正在介观标准上,它掌管确实地获取脑内必然规模内神经收集的行动纪律;正在微观标准上,它必要和特定功效的神经元近间隔疏通代外神经音信的电信号;正在纳观标准上,它还要正在拥堵的胞外基质中与各样神经递质、细胞受体,胞外大分子卵白举行亲昵的物质与能量相易。神经界面咨询可能说是神经科学、生物技艺、微纳加工、纳米技艺与资料科学的团结与归纳咨询。而神经电极动作这个前言物的一种首要阵势,它的理念策画与完成的生长倾向是要同时涵盖介观、微观以及纳观层面上与神经组织交互的条件。

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